液体填充软胶囊,作为脂溶性药物的一种制剂形态,发展前景广阔。这是由于近年来越来越多的难溶性化合物新分子占比较高 (大于 50%),制剂学家不得不寻求有效的制剂形态来提高该类药物在体内的生物利用度。
Lovaza 无疑是液体填充软胶囊的典型代表之一,它是葛兰素史克 2004 年获得美国 FDA 批准的一款用于降低成年人甘油三酸酯的处方药物,2013 年销售额为 9.17 亿美元,可以说是一款重磅级药物,毫无疑问成为众多仿制厂家追捧的对象。
要进行仿制,必然要对原研产品进行剖析研究。在一份美国 FDA 的推荐指南中,对仿制产品的生物等效性测试提出了要求:可以通过体外溶出度测试 / 定量囊壳破裂实验来进行处方工艺的比较;或者可以直接进行生物等效性测试;二选其一即可。由于个体消化、吸收和代谢的差异,该类脂溶性软胶囊的体内实验必然是变异极高,而且花费高昂。因此,体外的方法成为众多仿制厂家的首选方法。
众所周知,溶出度测试是口服固体制剂药物研发和质控的有效手段之一,可以有效表征产品的质量问题。然而油液性软胶囊的溶出度测试一直是一个难题,API 的水溶性差,溶出是个问题;而当软胶囊囊壳破裂后,由于内部的油液密度较低,常常漂浮于介质上层,造成搅拌不均,活性成分常常不能充分溶解;分散的油性小液滴可能在介质中呈悬浮状态导致样品溶液混合不均匀,从而影响取样分析、得出的数据出现偏差,使实验结果准确性降低。
由于上述原因,针对 Omega-3 酸乙酯的体外溶出测试 / 定量囊壳破裂实验,美国食品药品监管局 (FDA) 给出了指导意见:相比传统的 USP 1 法 (桨法) 和 2 法 (篮法),USP 4 流池法最适合测定难溶药物,推荐采用流通池法进行测定。