API

拆解 Procos 加速 API 工艺开发的秘笈

原料药在医药产业中各个环节中都十分关键,尤其在项目进入临床阶段后,对原料药的需求更大。原料药的生产过程十分复杂,而且容易受环境参数如: 温度、湿度、压力等等的影响,有些原材料更有一定危险性,因此在进行原料药的扩大工艺时,除了要考虑其质量、经济效益外,更要考虑其安全性。通过反应筛选进行原料药的工艺开发,可以寻找最佳的反应条件、最佳的催化体系,实现反应选择性的优化,并获得尽可能低的杂质含量目标产物。

原料药
工艺开发 

API

为了应对以上的挑战,Procos S.p.A 公司去年年初就正式宣布应用 Chemspeed 自动研发系统,作为研发团队使用的工具,以优化支持 NDA (New Drug Application – 新药申请) 项目的工作速度。

Procos S.p.A 公司是一家合同开发机构 (CDMO),从事活性药物成分 (API)、高级中间体和相关服务的开发、放大和生产。

Procos S.p.A  公司透露

“借助 Chemspeed 这项先进的技术,将进一步提高 API 开发和提交给相关监管机构 (如 FDA) 的时间。此外,它还将加快新药申请的时间表、增加试验的数量,以及报告遵循行业指南的数据,包括 21 CFR 第 11 部分。”

Procos S.P.A 引入 Chemspeed 自动研发系统
Procos S.p.A 公司引入的 Chemspeed 自动研发系统

Chemspeed 为 Procos S.p.A 公司定制的自动化方案 –  Chemspeed Autoplant Prores 系统。它拥有 12 个独立的工艺开发反应釜,每个反应釜有独立温控以及搅拌速度等单独条件的控制,反应釜可以耐 100bar 的压力,最高使用温度为 250℃。在如此高水平的自动化技术协助下,催化系统筛选、温度、压力和反应量或优化设计的实验几天就能完成,亦可进行重复实验来评估实验的可变性。

Chemspeed 工艺开发反应釜
Chemspeed 工艺开发反应釜

应用与效益

1. 高通量反应筛选

Procos 使用 Chemspeed Autoplant Prores 系统进行了一个高通量反应筛选的 DoE,研究了不同变量对一个对映选择性 SN2 反应结果的影响,即通过 D-Optimal Design,同时研究三个多层次的定性变量 + 一个定量变量,从而在 250 多个可能组合中选择了 40 个实验 (+8 个重复) 进行实验。

 

Procos SN2 案例研究
Procos SN2 案例研究: 反应方案 (顶部), 变量表 (中),影响对映体过量的变量的测定 (下)
筛选结果

对映体过量最有影响的因素为: 化合物 A、4 号碱、2 号溶剂、较低的反应温度值。

2. 对映选择性氢化反应

Procos 公司进行了另一个对映选择性氢化反应的研究,通过面中心复合设计 (Face Centered Central Composite Design) 在 3 级 4 个变量 + 3 个中心点规划一组 27 个反应,对对映体过量成功进行了优化。

Procos 氢化案例研究
Procos 氢化案例研究:反应方案 (顶部),PAR 定义 (中间),三维图表归纳催化剂、温度和对映体过量。

以上 Procos 的实验过程都在 Chemspeed 自动化研发平台上进行,所有的实验数据都被完整记录,包括:温度、压力、配料率、搅拌时间、转速等等,可用于进一步的评估及溯源。

与传统的实验方法相比,应用自动化研发系统使研究人员能够在更短时间内完成化学工艺的研究,完成工艺优化,大大提升其产出率。同时,全流程的自动化亦很大程度上降低了处理化学成份时对科研人员的危害。

参考资料:

1. PROCOS S.p.A, Feb 1 2022, PROCOS SPA Announces the Launch of CHEMSPEED Automation Technology (Press Release), www.procos.it.

2. Mr. Simone Manzini, Mr. Paolo Paissoni (2022), A modern tool to accelerate Process Development to match the customer’s timeline, PROCOS R&D Lab Automation, www.procos.it.

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