Chembeads

微小的玻璃珠竟在化学合成有如此威力!

在化学研究当中,研究人员能完成的实验愈多,愈能增加发现新型反应的机会。高通量反应筛选可以对大量的反应条件进行快速的研究,从众多的反应条件中筛选出最优的组合,而且通过将反应规模最小化,以减少高价值中间体的消耗,是合成方法开发很重要的部分。

然而,当反应规模小至纳摩尔级别时,如何有效地准确分配各种毫克级或亚毫克级的固体化学试剂就成为关键。由于缺乏合适的技术来有效处理反应小型化,高通量反应筛选的研究一直受到阻碍。

针对这个难题,制药企业艾伯维 (AbbVie) 公司及其高通量化学组研究团队,较早前在 Angew. Chem. Int. Ed. 发表了一篇文章,创造性地发明了 ChemBeads (化学玻璃珠) 技术,解决在微量反应规模下的高通量反应条件筛选问题。再配合自动化的研发平台,加速完成高通量反应条件筛选,这种推陈出新的想法解决了微量固体试剂加样的问题,同时亦大大提升实验的成功率,研究人员可以更高效地筛选最优的反应条件。

ChemBeads (化学玻璃珠) 技术的诞生

在药物开发的过程中,AbbVie 研究团队要从数千个合成的化学分子中筛选出合适的候选分子再进行研究,更要面对在亚毫克规模下准备数百个固体样品,因此必须从这些瓶颈中找出新突破,以克服微量固体化学试剂精确称量及分配的问题。

研究人员借鉴了制药行业常用的干粉涂层技术,将小的粒子与较大的主粒子 (10 – 100 倍) 混合,并施加机械外力强化混合效果,最终使小粒子通过分子间作用力粘附在大主粒子表面。

在评估了几种材料后,研究人员最后因玻璃珠具有好的流动性、化学惰性,以及规则圆形的光滑表面等优点,有利试剂分布均匀,所以选用了玻璃珠作为载体,负载不同的固体试剂。

研究人员更通过超声处理将玻璃珠与固体试剂混合,这些携带试剂的玻璃珠 (ChemBeads) 直径约 250 微米,化学试剂仅占其质量的 1% – 20%,通过玻璃珠放大试剂的体积,利于日常称量操作,重量能较准确地控制,可用于分配极微量的试剂,误差可以控制在 ±10% 以内,足够应付筛选反应实验。同时,测试证明玻璃珠可负载超过 300 种不同固体试剂,当中包括对空气或水分敏感的化学试剂。在稳定性方面,更可保持稳定 18 个月以上。 

分层方法
涂敷处理前将固体试剂夹在玻璃珠之间
显微镜下的化学玻璃珠
显微镜下的化学玻璃珠,表面覆盖微细的试剂颗粒

配合自动化分配技术
2 - 3 天即有筛选结果

据 AbbVie 研发团队成员之一 Noah P. Tu 先生表示:

” 到现在为止,我们已经用这种干粉涂层技术制造了 450 多种不同的化学玻璃珠样品,所有玻璃珠样品都具有非常好的固体特性,并且可以使用像 Chemspeed 这样的固体分配机器人以高精度进行分配。通过使用化学玻璃珠技术,全自动机器人可以自动化制备筛选多孔板,而且是以亚毫克级别分配不同的化学试剂,在无人值守的情况下,机器人可以在数小时内完成试验任务,甚至在 2  – 3 天内,我们便可以将筛选结果反馈给我们的同事。传统筛选过程通常需要数周时间,与之相比,这是非常高效的。”

在 AbbVie 这个案例中,研究团队亦将 ChemBeads 应用于高通量偶联筛选反应中,以化学玻璃珠作为载体,配合自动化研发平台 – Chemspeed SWAVE 及 Chemspeed ISYNTH,并利用自动化固体称重分配工具 SDU / GDU-Pfd,精准的将目标量的 ChemBeads 转移到目标反应小瓶中,以制备筛选反应套件。在无人值守的条件下, Chemspeed 自动化研发平台在 1 小时内即完成了 Suzuki-Miyaura 和 C-N 偶联两个筛选反应套件,其中 Suzuki-Miyaura 包含 55 个筛选条件,68 个C-N 偶联筛选条件。后续实验结果表明,使用和 ChemBeads 技术制备的筛选反应套件,找到高度可行的反应条件的成功率为 85%。

Chemspeed 自动化平台制备的 C-C / C-N 偶联反应筛选套件
Chemspeed 自动化研发平台,系统带有 40 个固体分配瓶,可自动将化学玻璃珠分配到筛选板指定位置。

参考资料:

1. Noah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying Wang, High‐Throughput Reaction Screening with Nanomoles of Solid Reagents Coated on Glass Bead, oah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying WangAngew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7987-7991, DOI: 10.1002/anie.201900536.

http://dx.doi.org/10.1002/anie.201900536

2. M. Cynthia Martin, Gashaw M. Goshu, Jeffery R. Hartnell, Collin D. Morris, Ying Wang and Noah, Versatile Methods to Dispense Sub-Milligram Quantities of Solids using Chemical Coated Beads for High-Throughput Experimentation, P. Tu, Organic. Process Research &.Development 2019, 23, 9, 1900–1907.

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