结晶工艺开发中的溶剂选择

结晶工艺开发中的溶剂选择

溶剂的选择对 API 结晶工艺开发至关重要,对产品的纯度、晶型、形貌、工艺的收率、体积效率皆有重大影响。在结晶工艺开发中,需要建立合理的流程,对溶剂进行高效筛选

—— 余姝 (苏州晶云药物科技 – 高级研究员)

01 溶剂对 API 产品和工艺的影响

在药物开发过程中,结晶工艺贯穿于整个 API 的分离与合成。其中,结晶工艺开发中溶剂的选择至关重要,它影响产品的化学纯度、固态形式(晶型)、固态属性 (颗粒属性)。

对化学纯度的影响

根据 ICH 指导原则,溶剂有其 “天然属性”,分为三类。当我们选择某种溶剂时,已经确定了它在产品中的最高残留限。

通过溶液结晶可以除杂,但如果溶剂使用不当,也会产生不需要的杂质。例如,在常见的磺酸体系中,如果用醇做溶剂,可能会产生磺酸酯杂质。因此,一开始选择溶剂的时候,需要充分考虑它对产品化学纯度的影响。

结晶工艺开发中溶剂的分类

对固态形式 (晶型) 的影响

一些 API 在特定的溶剂中可以形成溶剂合物,可能对开发无水晶型和水合物造成干扰。

在开发某一个 API 的结晶工艺时,首先需要确定目标晶型。有些 API 存在不止一种晶型,通过梳理晶型转化关系图,可以避开干扰溶剂 (可以形成溶剂化合物的溶剂),缩小溶剂筛选范围。

针对水合物的开发,需要研究它与无水晶型或水合物的关键水活度,从而确定溶剂中合适的水含量范围。对于无水晶型的开发,除了考虑水合物的影响外,还需关注目标晶型与其他无水晶型的关系:单变还是互变,从而确定合适的结晶温度。

对物料固体属性的影响

溶剂是影响晶体形貌的重要因素之一。

通过晶体生长实验,可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化,也会对晶体形貌产生影响。

结晶工艺开发中,通过晶体生长实验,可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。


02 溶剂筛选案例分享

案例一:颗粒控制

背景

已有实验筛选数据,晶型转化关系研究充分,目的改善颗粒大小,提高产品的堆密度。

筛选溶剂的流程

  • 针对目标晶型,前期根据晶型关系转化图,避开不需要的溶剂。
  • 根据溶解度结果,筛选出 8 种溶剂,进行晶体生长评估,从中确定 4 种候选溶剂。
  • 针对 4 种候选溶剂,进行溶液稳定性评估,结合溶剂种类 (2 种 2 类和 3 类溶剂),最终优先选择了 2 种 3 类溶剂。
  • 针对候选的 2 种 3 类溶剂,进一步做了溶解度和结晶实验,最终选择了 1 种更经济、环保的溶剂。
  • 确定完溶剂体系后,进行结晶工艺开发和优化。

案例二:晶型控制

背景

某化合物,前期已经发现了 11 种晶型,目标是开发其中一种无水晶型的结晶工艺。前期研究数据有限,没有晶型关系转化图,为溶剂筛选增加了难度。

筛选溶剂的流程

  • 对常用的 2 类和 3 类溶剂,进行溶解度测定,得到正溶剂、反溶剂信息,再进行晶型稳定性实验。
  • 设计了反溶剂添加实验,但没有发现目标晶型,实验陷入困境。
  • 通过前期研究资料,了解到目标晶型是在乙腈体系制备得到。同时发现乙腈体系湿品为一种新晶型,晾干后转为目标晶型,推测目标晶型为 desolvate。该晶型与乙腈有溶剂依赖性,选择乙腈为溶剂。
  • 若项目开发时已知目标晶型的晶型属性,在后续溶剂选择中可以直接确定乙腈,不需要进行溶剂筛选工作,可以大大缩短项目周期,节省成本。
  • 应用 Technobis Crystal16 , 很快地测定了在乙腈体系下的溶解度曲线和亚稳态区 (mszw)。
  • 根据获得的实验结果,设计了降温结晶实验,理想地获得了目标晶型。
Technobis Crystal16 高通量结晶系统
Technobis Crystal16 高通量结晶系统

Technobis Crystal16 高通量结晶实验优势

  • 小工作体积:0.25 – 1ml 级反应,节省原料;
  • 多反应平行:16 个平行反应器,4 个平行 / 独立模块;
  • 非侵入式浊度探头:实时浊度测定,避免交叉污染;
  • 高输出信息:快速绘制溶出曲线,亚稳区宽度;
  • 紧凑台式设计:体积小巧,节约实验室空间。

03 筛选溶剂的流程总结


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