结晶工艺开发中溶剂选择的常见问题及对策

溶剂的选择对 API 结晶工艺开发至关重要,对产品的纯度、晶型、形貌、工艺的收率、体积效率皆有重大影响。在选择溶剂时,如何降低残留?如何保证目标晶型及溶剂的稳定性?如何自动测定溶解度?

在力扬企业与苏州晶云药物科技共同举办的《结晶工艺开发中的溶剂选择》网络会议上,小伙伴们留下了他们在结晶工艺开发中遇到的问题,晶云药物高级研究员余姝老师进行了详细解答,以下内容供大家学习参考。

Q. 如何降低产品中的溶剂残留?

选择溶剂时,考虑 ICH 对溶剂的分类,优先选择溶残限值比较高的溶剂,有利于降低控制溶残的难度;避免形成溶剂合物导致溶残超标;控制晶体生长和析晶速度,使晶体有充分的时间生长,避免溶剂包裹。

Q. 湿品和干品是否每种化合物都需要做稳定性 PXRD (API 在烘干前后)?

目标晶型在所选溶剂下的稳定性以及溶剂的稳定性是一个需要优先考虑的问题。因此,API 的多晶型转化关系尽可能在药物开发早期研究,可以帮助确定优势晶型及工艺开发中的溶剂体系,判断某些体系中是否干品和湿品存在不同晶型。若前期研究不充分,需要在结晶工艺开发中,在确定溶剂体系及干燥条件后考虑多晶型及转变的风险。

Q. 已知产物可以以结晶态存在,纯度还不错,如果产物结晶容易成油,可以从哪几方面考虑?

这种情况需要在工艺设计中加晶种控制,加入目标晶型的晶种是一个非常有效的手段,但前提必须明确所选晶型在当前体系中能够稳定存在。此外,考虑原料纯度的影响。

Q. 如果遇到几乎什么溶剂都不溶的化合物,升温至80℃ 的溶解度也是微溶,需要如何处理?

考虑提高温度和二元溶剂。使用高温时需要确定化合物的在高温溶剂中的稳定性,如果热稳定性好,可以考察更高温度,极端案例的工艺温度可以提升到了100℃ 以上;单一溶剂无法溶解的,可考虑使用二元溶剂。

Q. 水活度是什么?如何测定水活度?如何根据水活度指导结晶工艺?

水活度是指水在这个溶剂里面的分压,如某溶剂的水活度是 0.2,可以理解为这个溶剂对应的湿度是 20%,像水活度为 1 (100%) 即表示在纯水条件下。

有专门的软件计算不同溶剂不同含水量对应的水活度的关系。这个值可用于无水晶型和水合物的转换关系研究。如果化合物没有水合物的干扰,那么水活度就是非必要考虑因素。

可以理解为水活度只是一种潜在的可能干扰因素,看其是否是影响无水晶型和水合物的关键转化点。

Q. 目标晶型的确定,需要参考哪些因素或者参数?

晶型确定主要是基于前期的多晶型筛选。根据溶解度或生物利用度的需求,先确定选盐或是游离态;再根据晶型筛选和相互转化关系确定,通常会选择热力学稳定的晶型。少数情况,可能由于溶解度等因素会选择亚稳晶型。

Q. 测定溶解度是不是采用 HPLC 类似含量的快速检测,看峰面积来折算溶解度?

溶解度的检测方式有很多种,HPLC 检测是一个比较常用的方法,其优点是检测灵敏度相对较高,检测结果相对准确;但它的缺点是耗时,每个点一般需平衡 24 小时,再分离固体和液体,再稀释制备样品,然后才能上机检测,整个流程历时比较长。

另一种方式,主要针对无机物。比如说氯化钠,配制成饱和溶液,然后挥干称重。但目前主要做的都是有机化合物,有紫外吸收的居多,所以很少采用称重法。

此外,就是采用Technobis Crystal16的温度变化的动态法进行溶解度曲线的自动测定,可以快速得到化合物的溶解度曲线

Q. 溶解度在多少可以算反溶剂了?

取决于和正溶剂的差异,差异越大,反溶剂的效果可能会更好,一般选用< 5 mg/mL

Q. 如果PXRD的图形类似,用马尔文测粒径也类似,但是API复溶时间差别很大,有什么好的方法来调节复溶时间?

复溶时间与晶型、粒径、形貌都有关系。通过XRPD判断是不是同一种晶型,还是某个晶型与无定形的混合物或是无定形。如果是混合物,需要确定两者比例在不同批次是否是一致。

Q. Crystal16是否可以自动进行不同溶剂的溶解度测定?溶解度曲线和亚稳区能自动绘制吗?

这两个问题的答案都是肯定的。

针对不同的溶剂,Crystal16 单次试验可以快速平行测定最多 4 种不同溶剂的溶解度曲线。其测定原理是温度变化法,第一步,每种溶剂下配置 4 个不同浓度的过饱和样品;第二步,设置好升/降温程序,点击运行,系统便会自动监测和记录数据;第三步,系统软件中查看和处理数据,即可得到该物质在不同溶剂中的溶解度曲线或超溶解度曲线。在系统自带的数据处理软件中,会根据实验过程中检测到数据进行溶解度曲线和亚稳区的自动绘制。

当然,如果对于作图还有其他形式的要求,也可以将原数据导出,在 excel 或 origin 等其他制图软件中进行绘制。

Q. 如何缩短过滤时间?

通过改善颗粒的大小和形状,保证颗粒的均一性可以缩短过滤时间。一般来说,三维生长的颗粒(如块状)优于二维生长的颗粒(片状) 优于一维生长的颗粒(针状)。颗粒在 10 微米以上,一般情况过滤还可以。


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